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Kite基于CD28结构域CAR-T出现脑水肿死亡,4-1BB CAR-T将成行业共识
来源: | 作者:proaf1292 | 发布时间: 2017-05-09 | 1388 次浏览 | 分享到:

201758日,Kite在其一季报中公布了KTE-C19临床研究一起病人意外死亡事件,患者为非霍奇金淋巴瘤(NHL),死因是脑水肿,与Juno5例死亡病例类似。Kite公司强调,KTE-C19已经在300多名患者进行过研究,此次是第一例意外死亡事件,同时指出该死亡患者本身健康状况较差,在提取细胞与注射KTE-C19期间疾病快速进展,目前并不能证明死亡原因是KTE-C19治疗。

“KTE-C19JCAR015构造相似,出现死亡事件并不奇怪

不过华尔街分析师认为,“KTE-C19JCAR015构造相似,区别仅在于结合位点不同,出现类似的死亡事件并不奇怪。” KiteKTE-C19JunoJCAR015均采用CD28作为共刺激结构域,斯丹赛在早前Juno CD28 CAR-T造成死亡  4-1BB CAR-T或成行业共识一文中曾有所论述,CD28作为共刺激结构域,其特点是刺激CAR-T细胞在体内迅速扩增,但同时也使得细胞迅速耗竭;4-1BB作为共刺激结构域,CAR-T细胞在患者体内扩增相对较温和,存续时间更长。

四家公司的CAR-T产品对比

选择CD28作为共刺激结构域的CAR-T公司面临两难选择

目前业内使用4-1BB做共刺激结构域的CAR-T公司主要为诺华和斯丹赛,采用CD28作共刺激结构域的CAR-T公司为JunoKite。而与Juno相比,之前Kite一直幸运的原因主要是Kite为了与Juno和诺华展开差异化竞争,选择了不同的适应症,将其主要产品重心放在淋巴瘤,而淋巴瘤CAR-T治疗中病人产生的细胞因子风暴比起急淋白血病更为温和可控,才没有出现和Juno JCAR015一样的病人接连意外死亡事件。

但是此次Kite KTE-C19病人意外死亡让还在使用基于CD28为共刺激结域的CAR-T公司不得不思考这样一个问题:如果做得和JunoKite公司一样好,急淋的临床试验基本上肯定会发生一定比例的脑水肿死亡事件,是否还要顶着风险继续?如果尚未看到脑水肿死亡事件,说明CAR-T技术水平或生产工艺明显不如Juno Kite,那么是否还有必要继续? 

单例死亡不会对Kite KTE-C19商业化进程产生决定性影响,不过更加安全有效的4-1BB CAR-T将在长期竞争中显现更大优势

从诺华、JunoKite 以及斯丹赛报道的临床试验结果来看,4-1BB CAR-T是更加安全有效的。诺华和斯丹赛等公司此前数百例CAR-T临床试验中未出现一起相关病人死亡事件,包括Juno在内的CAR-T公司正在逐渐放弃CD28 CAR-T,转向4-1BB CAR-T

Kite KTE-C19和诺华CTL019都向美国FDA递交了商业化申请,行业评论普遍认为,此次KTE-C19病人意外死亡事件应该不会对Kite淋巴瘤CAR-T治疗产品的商业化进程产生决定性影响,对于复发难治、临床无其他治疗手段的恶性疾病患者来说,超过100例淋巴瘤的临床试验中一例死亡病例在FDA看来是可以接受的比例。不过从长远来看,诺华和斯丹赛等公司疗效更好、更安全的4-1BB CAR-T产品在与KiteJuno等公司CD28 CAR-T产品的竞争中将会走得更加稳健,选择4-1BB作为CAR-T共刺激结构域将进一步成为行业共识。