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医麦客:《新英格兰医学杂志》等多个杂志报道CAR-T细胞可穿透血脑和血睾屏障杀伤肿瘤细胞,凸显比传统药物更大的优势
来源:医麦客 | 作者:proaf1292 | 发布时间: 2017-09-03 | 812 次浏览 | 分享到:

今天是2017年9月3日

农历七月十三

医麦客:国内企业首次论证CAR-T可穿透血睾屏障

 

2017年9月3日/医麦客 eMedClub/--上周,《新英格兰医学杂志》上报道了一例弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)累及中枢神经系统(CNS)的患者在接受CAR-T细胞(JCAR017)治疗后的临床结果。

           

图片来源 NEJM

 

患者达到了完全缓解,并持续缓解12个月。同时在患者的脑脊液中检测到CD19 CAR-T细胞的存在,表明这些细胞具备穿透血脑屏障的能力。除此之外,在患者肿瘤回归(出现复发性病灶)时发生了CAR-T细胞的显著扩增,表明对CAR-T细胞再次活化的机制研究可能会进一步增强CAR-T细胞的疗效。

 

JCAR015和JCAR017(图片来源 sec.gov)

 

而研究人员普遍认为CAR-T细胞穿透血脑屏障后在脑髓液中引起的二次激活,正是导致脑水肿的主要原因。但使用以4-1BB为共刺激结构域的JCAR017的临床试验中并未发现脑水肿案例。相比较而言,该公司以CD28为共刺激结构域的第二代CAR-T细胞产品JCAR015,曾经因为多例脑水肿死亡而终止临床试验。

 

对此,相关研究人员表示,如果在遭遇可能的中枢神经系统白血病(CNSL,俗称脑白)病人时,CD28zCAR由于其本身相对强烈的迅速扩增能力,以及其他未知原因,仍然有可能导致中枢神经系统中的大量白细胞被迅速裂解,从而形成脑部水肿,一旦强度超出了医生的处理能力,就会容易发生病人死亡的严重意外。

 

脑水肿患者完全缓解

 


其实作为行业领先的CAR-T公司斯丹赛生物也曾经遇到了相关的临床问题,通过与临床医生的共同努力找到了这类副作用的解决方案,及时有效的控制了风险。


2015年9月,斯丹赛与浙江大学医学院附属第一医院(浙医一院)合作开展的CAR-T临床试验中就曾遇到一例脑水肿病例(事后确认为脑白患者),经过浙医一院黄河教授团队的及时用药,有效控制,将风险降到了最低,最终避免了严重后果的发生,病人病情得到完全缓解,并且存活至今。

 

CART19治疗后CRS表现(图片来源 Journal ofHematology & Oncology)

 

2016年8月,该项研究结果在国际核心期刊 《Journal ofHematology and Oncology》上公开发表。这也是目前领域里唯一详细记录了CAR-T疗法造成脑水肿病人的细胞因子风暴发生的过程,并提供解决方案、病人最终康复的论文为全球同行提供了一个检测、记录、评估和处置中枢神经系统细胞因子风暴的参考依据。

 

CAR-T治疗方案设计(图片来源 Journal of Hematology & Oncology)

 

目前,已有多项研究表明CAR-T细胞能够穿透血脑屏障从而达到治疗中枢神经系统性白血病的效果,但其针对髓外复发白血病的治疗却还未得到有效验证。

 

成功穿透血睾屏障

由于睾丸是最容易发生髓外复发白血病的器官之一,但常规治疗手段无法突破血睾屏障,所以目前针对睾丸白血病复发的治疗效果十分有限。


近期,浙江大学医学院附属第一医院医学团队联合斯丹赛生物技术有限公司通过CAR-T细胞疗法,成功治疗了一例睾丸复发急淋白血病青年患者,并且达到完全缓解。相关研究成果于2017年4月发表在国际学术期刊《Bone Marrow Transplantation》上。

 

该例男性24岁,患有急淋白血病,在接受造血干细胞移植25个月后被诊断为睾丸髓外复发。出于对治疗副作用的担忧,患者拒绝睾丸放疗、睾丸切除或全身化疗等手段,遂入组浙医一院与斯丹赛合作的CAR-T临床试验。

 

左:睾丸活检证实淋巴母细胞广泛和弥漫性浸润。右:CART19输注28天后的睾丸活检显示完全消除髓外复发肿块(图片来源 Bone Marrow Transplantation)

 

相关检测显示,患者在CAR-T细胞回输28天后达到完全缓解。CAR-T治疗两个月后,患者保持睾丸完全缓解和全身骨髓微小疾病残留阴性(MRD-)显示CAR-T细胞无论对于局部病灶还是全身疾病控制都发挥了稳定作用。经持续随访,该患者至今已保持完全缓解状态超过6个月。

 

Variable levels of CART19 were detected in PB and BM at differenttime points after CART therapy. The percentage of CD19+ B cells in PB were alsoshown(图片来源 Bone MarrowTransplantation)

 

值得一提的是该青年男性患者在回输斯丹赛生物研发的CAR-T细胞前后体温保持正常,未发生感染、细胞因子风暴或其他不良反应与传统治疗手段造成的不育、性功能严重损害相比,CAR-T治疗优势明显,能够有效保证病人的生存质量。

 

而此次临床试验更是全球首次证明CAR-T细胞能够穿透血睾屏障清除睾丸内癌细胞,显示了CAR-T疗法在治疗睾丸肿瘤疾病方面的巨大潜力。为业界探索睾丸肿瘤疾病的创新治疗提供了新的思路。

 

除此之外,作为国内细胞治疗行业的领先企业,斯丹赛公司的CAR-T细胞疗法在取得惊喜的临床效果的同时,在安全性方面也占有很大优势。

 

CAR-T技术与安全性问题

 

众所周知,各家CAR-T公司在最开始上CAR-T疗法的临床试验时选择了不同的技术,其中主要包括CD28和4-1BB两种共刺激结构域。



Juno 公司以CD28作为共刺激结构域的第二代CAR-T细胞产品JCAR015已经因多例死亡事件而夭折了,现如今临床表现良好的则是以4-1BB作为共刺激结构域的JCAR017。

 

那么同样采用CD28作为共刺激结构域的CAR-T公司Kite为什么罕有负面事件?


业内专家认为这可能是Kite公司为了与Juno和诺华展开差异化竞争,而将其主要产品重心放在淋巴瘤,而淋巴瘤治疗中CAR-T疗法对病人产生的细胞因子风暴(CRS)相对较为温和可控。

 


诺华至今针对不同的适应症包括B-ALL、CLL以及不同类型的淋巴瘤等完成了约200例临床试验,斯丹赛也针对B-ALL完成约30例临床试验,均未发生过因神经毒性而导致的死亡事件。


令人惊喜的是,近日FDA提前批准诺华公司的突破性CAR-T疗法Kymriah(CTL019) 上市,用于治疗25岁以下的难治复发性B细胞前体急性淋巴性白血病(ALL)患者。

 

Kymriah(CTL019) (图片来源:Novartis)


首个CAR-T细胞药物的获批上市就像一把燎原之火点燃了整个医药产业对CAR-T疗法的热情。而事实上,CAR-T治疗领域对于技术含量的要求是极高的,因此各公司及研究机构对技术路线的判断和选择至关重要。


未来这一领域的技术发展速度也很可能大大超出多数的预期,是否拥有一流的研发能力显得尤为重要,对技术路线的判断选择和一流的研发能力将成为决定CAR-T公司发展成败的关键性因素。

 

参考出处:

DOI 10.1186/s13045-016-0299-5

doi:10.1038/bmt.2017.64

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc1704610

http://www.sidansai.com/page51?_l=en